《澳门风云2》延续了前作《澳门风云》的故事情节，讲述了“赢尽天下无敌手”的赌侠石一坚退隐江湖后的新故事。

影片中，澳门赌侠石一坚（周润发饰）协助国际刑警成功打击洗钱集团DOA后选择退隐，然而，DOA的首席会计师小马（张家辉饰）却从网络中盗取了DOA的150亿美元，并与女儿初一（王诗龄饰）潜逃至泰国。石一坚的大弟子阿乐（余文乐饰）加入国际刑警，并邀请石一坚协助捉拿DOA的幕后主脑苍井女士。两人前往泰国寻找小马，希望他成为控方证人。在追查的过程中，石一坚意外重逢了他一生最爱的人莫愁（刘嘉玲饰）。

《澳门风云2》以幽默风趣的喜剧手法，展现了赌侠石一坚和他的团队在追逐DOA的过程中的种种冒险和笑料。影片中充满了欢乐和惊喜的情节，观众将在其中感受到紧张刺激的追捕戏码和精彩的演技表演。